药品微生物控制的过程之重

　　记者李晨阳

　　药品微生物检验和检定方法马上将发生重大变化——在即将于12月1日起正式实施的新《中华人民共和国药典》中，着重解决了药品微生物相关检查方法，以及微生物限度标准与欧美等药典的协调统一问题。

　　就此，多位专家在接受本报采访时指出，要面对药品微生物污染控制中的挑战与革新，建立强有力的微生物过程控制程序是关键。

　　微生物大风险

　　不少人还记得2006年那场震惊全国的“欣弗事件”。由于安徽华源生物药业有限公司违规生产，未按批准的工艺参数对欣弗注射液进行灭菌，造成11名患者死亡，影响至今余震不断。

　　“欣弗事件”之后4年，“刺五加事件”再一次刺痛了人们的神经。云南6名患者在使用黑龙江完达山制药厂生产的刺五加注射液之后出现严重不良反应，其中3例死亡。出现问题的原因是涉事药品受雨水浸泡后被细菌污染。

　　中国食品药品检定研究院研究员胡昌勤表示，在控制药品微生物方面，尽管世界各国已经付出过惨重代价，在技术上也已取得重大突破，但稍有不慎，悲剧仍可能重演。不仅如此，我国独具特色的中药注射液由于缺乏原材料标准，是典型的“高风险”产品，因而药品微生物控制在我国意义尤为重大。

　　广州百特侨光医疗用品有限公司质量负责人姚艳平指出，一系列重大药害事件使药品微生物污染控制受到了前所未有的关注。人们意识到，微生物污染不仅会导致药品的药效降低、失效，甚至可能使病人失去生命。因此，如何降低药品的微生物污染风险，成了制药行业必须严肃思考的问题。

　　多年来，制药行业一直致力于生产出安全可控的“无菌产品”，然而因为种种原因，这个目标的实现至今仍挑战重重。

　　药品检验挑战重重

　　在所有涉及微生物安全控制的领域里，药品行业有着一定的特殊性。

　　在药品的生产过程中，有很多道工艺可对微生物产生控制作用。此外，药品中的环境往往也并不适合微生物生长。因此，残存在药品中的微生物通常是一些处于休眠状态的芽孢。这样的药品进入人体内环境后，随着药物分解，原本静息的微生物就可能复苏、繁殖，并造成人体感染。

　　这种情况的危险之处在于，那些潜藏在药品中、既不活动也不繁殖的微生物很难被检测出来。尤其当药品本身含有抗生素成分时，除非把抗生素完全降解，否则即便存在微生物污染，也无法成功检出。此外，芽孢是微生物为渡过不良环境而产生的一种抗逆性极强的构造，这也大大增加了灭菌难度，影响了灭菌效果。

　　以往药品微生物行业之所以遇到很多问题，一个重要原因就是忽视了药品检验自身的特点。中国食品药品检定研究院化药所微生物检测室副主任马仕洪认为，制药行业工作人员的思维很容易受到食品和环境微生物管理模式的影响，这不利于提升专门的药品微生物控制技术。

　　“药品微生物检验天然存在一定的局限性。”华瑞制药公司微生物质控部经理崔强说，“微生物繁殖、扩散的特性使其在药品中的存在数量和分布空间总在不断变化。显然，常用的抽样检查很难如实反映整体情况。”

　　过程控制是关键

　　针对药品微生物检验所面临的挑战，马仕洪认为解决之道在于实现从终产品检验到过程控制的转变。也就是说，对微生物污染的监管、控制，应当放眼药品生产的整个生命周期，从源头的原料、辅料抓起，并进而关注整个工艺流程。

　　鉴于目前无菌测试受到抽样概率的限制，并不能真正反映产品是否无菌，马仕洪呼吁，产品的无菌保证应该通过灭菌工艺或无菌工艺的验证来得到。“要实现这种验证，目前最需要的是一套强有力的微生物控制程序。”姚艳平说。

　　那么，这个程序应该包含哪些要素呢？姚艳平列举了工作人员、生产材料、设施设备、工艺设计及过程、数据审核及过程监控等方面。其中，她认为“人”的因素非常关键。

　　“操作人员是生产过程中的最大污染源。”姚艳平说。为避免人为引起的微生物污染事故，生产企业必须遴选具备专业知识并经过适当培训的工作人员。此外，即便是熟练的老员工，也可能由于缺乏安全意识而偏离良好的操作规范。她建议企业通过制度化的知识，而非口口相传的“经验”来规避员工长期养成的不良习惯。

　　此外，由于原材料是中药制剂中重要的污染源之一，姚艳平建议，应当建立可靠的供应商质量管理程序，执行严格的原料微生物限度测试。此外，原材料在使用前的储存状态必须受到严格控制。

　　“细节决定微生物控制的成败，决定药品品质的优劣。”专家表示，在涉及微生物和医药的领域里，考虑再多也不为过。